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基于要道III期TROPION-Lung01操办效果，Dato-DXd已经递交FDA和欧盟的上市苦求。
TROP2是一种跨膜糖卵白，在多种中等闲抒发，其中，在高达64%的腺癌和高达75%的鳞状细胞癌中不雅察到TROP2抒发[1]。跟着ADC药物研发时代的抑止朝上，TROP2已成为一个颇具后劲的抗肿瘤调养靶点。现在在研的TROP2 ADC药物包括Dato-DXd、戈沙妥珠单抗、SKB264等。但是，即便同为TROP2 ADC，戈沙妥珠单抗和Dato-DXd也由于药物构成的相反，发达出不同的安全性和灵验性。戈沙妥珠单抗的III期操办EVOKE-01未达到主要荒谬，与多西他赛化疗比较，戈沙妥珠单抗二线调养未能改善晚期NSCLC患者的中位总生涯期（OS）。
Dato-DXd在TROPION-Lung01操办中取得阳性扫尾，到手松懈了晚期经治NSCLC的防地，显耀蔓延了患者的中位无进展生涯期（PFS），是现在首个且唯独在肺癌规模III期临床磨练中取得阳性扫尾的ADC药物。基于这一操办效果，好意思国FDA和欧盟EMA已领受理Dato-DXd的上市许可苦求，相宜证为用于调养既往接受过全身调养的局部晚期或转动性非鳞状NSCLC成年患者。照旧获批，Dato-DXd将成为群众首个用于调养NSCLC的TROP2 ADC药物，在肺癌调养规模掀翻一股新海浪！
TROPION-Lung01操办非鳞亚组效果总结，Dato-DXd到手挑战多西他赛
TROPION-Lung01是一项群众、当场、多中心、通达标签的III期磨练，旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在既往至少接受过一次调养、伴或不伴有可靶向基因组更变（AGA）的局部晚期或转动性NSCLC患者的灵验性和安全性。分层要素包括组织学类型（鳞癌 vs 非鳞癌）、AGA（AGA vs Non-AGA）、既往PD-L1/PD1调养情况和地舆位置（好意思国/日本/西欧 vs 全国其他国度或地区）。
AGA患者必须具有一个或多个可靶向基因组更变，包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET，且既往接受过1-2线靶向调养和含铂化疗。
Non-AGA患者则条款EGFR/ALK阴性，且莫得已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性变异，既往接受过1-2线含铂化疗和免疫调养（纠合或序贯均可）。
2 024年ELCC大会中报谈了TROPION-Lung01操办预设的非鳞亚组扫尾[2]。共纳入468例非鳞癌患者，按1:1比例当场分拨接受6mg/kg Dato-DXd（n=234）或多西他赛（75mg/m2，n=234）调养（Q3W）。操办者根据组织学特征进行PFS和OS亚组分析，并由BICR根据RECIST 1.1评估PFS和肿瘤缓解情况。
图1. TROPION-Lung01操办贪图
■基线特征
两组患者基线情况基本均衡，AGA患者比例均为21%；Dato-DXd组和多西他赛组诀别有46%、44%的患者既往接受过≥2线调养。
图2. TROPION-Lung01操办非鳞亚组基线特征
■疗效扫尾
摈弃2023年3月29日，Dato-DXd组和多西他赛组的中位随访时辰诀别为12.9个月和12.7个月。Dato-DXd比较多西他赛的中位PFS临床获益更佳，诀别为5.5个月和3.6个月，疾病进展或死亡风险裁汰37%（HR=0.63；95%CI 0.51-0.79）。Dato-DXd组的6个月PFS率（46.6% vs 28.2%）和9个月PFS率（34.8% vs 15.7%）均高于多西他赛组。
图3. TROPION-Lung01操办非鳞亚组PFS扫尾
OS现在尚未锻练，操办将链接随访。但期均分期扫尾维持Dato-DXd组较多西他赛组具有更多的OS获益（13.4个月 vs 11.4个月，HR=0.79；95%CI 0.60-1.02）。
图4. TROPION-Lung01操办非鳞亚组OS扫尾
在肿瘤缓解方面，Dato-DXd组的客不雅缓解率（ORR）达31%，有4例患者取得十足缓解（CR）；而多西他赛组的ORR仅13%，无患者不雅察到CR。此外，Dato-DXd组和多西他赛组的中位缓解握续时辰（DoR）诀别为7.7个月和5.6个月，疾病律例率（DCR）诀别为80%和61%。
图5. TROPION-Lung01操办非鳞亚组肿瘤缓解情况
■安全性扫尾
Dato-DXd组≥3级调养干系不良响应（TRAEs）远远低于多西他赛组（22% vs 41%）。由于TRAEs导致的剂量裁汰（21% vs 30%）或停药（9% vs 12%）方面，Dato-DXd组的发生率也皆低于多西他赛组。Dato-DXd最常见的AEs包括口腔炎（49%）、恶心（36%）和脱发（36%），无数为1/2级。包括中性粒细胞减少症和发烧性中性粒细胞减少症在内的血液学毒性在多西他赛组发生率更高。
图6. TROPION-Lung01非鳞NSCLC亚组安全性分析
总之，TROPION-Lung01操办非鳞亚组数据进一步说明了Dato-DXd在晚期经治非鳞NSCLC患者的显耀PFS获益和可控的安全性。期待改日OS扫尾的公布为晚期经治非鳞NSCLC提供永生涯但愿。
大咖解读：Dato-DXd将开启晚期非鳞NSCLC调养新纪元
2022年中国恶性肿瘤新发病例料到为482.47万，死亡病例约257.42万。其中，肺癌仍是我国第一大癌，新发病例和死亡病例均居于榜首，诀别为106.06万和73.33万[3]。（NSCLC）约占扫数肺癌的85%，高出一半的患者为非鳞状NSCLC[4]。自20世纪90年代起，含铂双药化疗决策一直是晚期非鳞NSCLC患者的程序一线调养决策，但生涯改善极为有限，中位OS小于12个月[5]。尽管分子靶向药物和免疫调养的快速发展为晚期非鳞NSCLC患者提供了新的调养采选，但是原发和继发性耐药仍是靶向/免疫经治患者靠近的共同挑战。
Dato-DXd的出现为晚期经治非鳞NSCLC患者带来了新的朝阳。Dato-DXd由重组东谈主源化lgG1抗体MAAP-9001a、拓扑异构酶I扼制剂DXd和基于四肽的可裂解无间子构成。研讨到TROP2靶点在皮肤、消化谈等组织器官的等闲抒发，Dato-DXd的药物抗体比（DAR）被贪图为4，以扩大药物调养窗，兼顾疗效和安全性。另外，其载药DXd机制特有、抗癌活性高、系统半衰期短、膜渗入性强，且无间子可裂解，可阐扬强效旁不雅者效应。优化的结构贪图和机制使得Dato-DXd在TROP2 ADC药物中松懈重围，取得了高档别III期循证医学凭据。
TROPION-Lung01是Dato-DXd在NSCLC规模开展的首个III期操办，2023年ESMO大会已经报谈了其阳性要道操办扫尾：珍重向调养东谈主群中，Dato-DXd相较于多西他赛显耀改善既往经治NSCLC东谈主群的中位PFS（4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75；95% CI 0.62-0.91，P=0.004）[6]。2024年ELCC大会进一步公布了该操办非鳞亚组的操办扫尾：在非鳞NSCLC中，Dato-DXd比较多西他赛显耀改善中位PFS（5.5个月 vs 3.6个月，HR=0.63，95%CI 0.51-0.79）和ORR（31% vs 13%），况且部分患者已毕了CR，进一步夯实了Dato-DXd在晚期经治非鳞NSCLC患者的调养地位[2]。现在，Dato-DXd的非鳞NSCLC上市苦求已取得好意思国FDA和欧盟EMA受理，届时将开启晚期非鳞NSCLC调养新纪元。
不仅如斯，Dato-DXd还布局了多项操办将调养线数前移，以期掩盖更等闲的获益东谈主群。TROPION-Lung02在初治或经治且Non-AGA的晚期NSCLC患者评估Dato-DXd纠合免疫±铂类化疗调养模式的可行性。2023年ASCO大会中公布的扫尾显现，在总东谈主群中，Dato-DXd＋帕博利珠单抗组的ORR为38%，进一步纠合化疗的ORR为49%；中位PFS诀别为8.3个月和7.8个月。在一线调养东谈主群中，双联组的ORR为50%，三联组的ORR为57%[7]。
TROPION-Lung04则评估Dato-DXd＋度伐利尤单抗±卡铂决策在初治或经治且无AGA晚期/转动性NSCLC患者的安全性和灵验性。2023年WCLC大会中公布的扫尾显现，Dato-DXd纠合度伐利尤单抗一线调养的ORR为50.0%，在此基础上纠合化疗的ORR高达76.9%。总东谈主群中，双联组和三联组的ORR诀别为47.4%和71.4%。况且，在扫数PD-L1抒发水平的患者中均不雅察到缓解，三联调养的缓解率频繁高于二联调养[8]。
正在进行的TROPION-Lung07、TROPION-Lung08及AVANZAR操办则评估Dato-DXd纠合免疫一线调养对比程序调养决策在晚期NSCLC的疗效和安全性。总之，从后线到前方，从单药到纠合，Dato-DXd在NSCLC调养规模等闲布局，真切探索其获益东谈主群规模。期待更多操办效果的公布进一步完善了Dato-DXd在NSCLC规模的循证数据，为更多NSCLC患者更多新的调养决策和生涯但愿。
各人简介
金时 说明
中国医学科学院肿瘤病院深圳病院
中国医学科学院肿瘤病院深圳病院肿瘤内科病区主任、主任医生、博后合作导师
天津医科大学肺癌操办所博士后
好意思国MD Anderson Cancer Center探望学者
深圳市高端倪医学东谈主才、深圳市龙岗区深龙英才
全国华东谈主医生协会胸部肿瘤专委会委员、青委会文告长
CSCO免疫调养专委会委员
中国抗癌协会肿瘤转动专科委员会青委
中国抗癌协会肿瘤大数据与信得过全国操办专委会委员
中国医药栽种协会肺癌专委会后生委员
国度临床操办中心中国呼吸肿瘤互助组南区常委
广东省下层医药学会肺癌专委会副主委
广东省女医生协会肺癌专委会常委
广东省临医会免疫调养专委会常委
深圳市医学会免疫调养专委会常委
深圳市医学会胸部肿瘤MDT专委会常委
获国度当然基金步地资助两项
在Annals of Oncology等期刊发表第一作家SCI著作10余篇，共同作家SCI著作30余篇
获省级科技朝上奖五项
参考文件：
[1]Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, et al. Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28725-28735.
[2]Girard N, Okamoto I, Lisberg A, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Trial. 2024 ELCC. 59P.
[3]郑荣寿,陈茹,韩冰峰,等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(3):221-231.
[4]Shao T, Zhao M, Liang L, et al. A systematic review and network meta-analysis of first-line immune checkpoint inhibitor combination therapies in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Front Immunol. 2022 Oct 26;13:948597.
[5]Arbour KC, Riely GJ. Systemic Therapy for Locally Advanced and Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Review. JAMA. 2019 Aug 27;322(8):764-774.
[6]Ahn M-J, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO LBA12.
[7]Goto Y, Su WC, Levy BP, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2023 ASCO. Abstract 9004.
[8]Papadopoulos KP, Bruno D, Kitazono S, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04. 2023 WCLC. OA05.06.
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